More than a synuclein story: Dissecting determinants for alpha-synuclein aggregation and degradation in the Parkinson's disease brain

De ziekte van Parkinson is de snelst groeiende neurologische aandoening ter wereld [1]. In de laatste twintig jaar is het aantal mensen dat lijdt aan de ziekte van Parkinson wereldwijd gestegen tot meer dan 60 miljoen [1]. De kans is aanzienlijk dat dit aantal door de toenemende vergrijzing van de wereldbevolking in de komende decennia verder zal toenemen. De maatschappelijke noodzaak van het vinden van een effectieve behandeling van de ziekte wordt daarmee steeds urgenter.
De ziekte van Parkinson is een slopende en progressieve neurodegeneratieve aandoening waarbij patiȅnten naast bewegingsproblematiek – op basis waarvan de klinische diagnose wordt gesteld – lijden onder tal van andere klachten. Gezamenlijk laten deze klachten zien dat de ziekte van Parkinson een complex syndroom is waarbij meerdere hersengebieden en orgaansystemen zijn aangedaan.

Het ophopen van aSyn speelt ook een belangrijke rol in aandoeningen gerelateerd aan de ziekte van Parkinson, zoals dementie met Lewy Bodies (DLB) en multisysteematrofie (MSA). Collectief worden deze ziektes synucleinopathieën genoemd. Omdat verschillende mutaties in en overexpressie van aSyn kunnen leiden tot genetische varianten van de ziekte van Parkinson, is het bewijs dat dit eiwit een belangrijke rol speelt in het ontstaan van deze ziekte sterk. De meeste strategieën om de ziekte te behandelen berusten momenteel dan ook op het verminderen van aSyn in de hersenen.
Recent ontdekte genetische mutaties die het risico op het ontwikkelen van de ziekte van Parkinson verhogen laten echter zien dat er naast aSyn ook andere celprocessen zijn die een rol spelen bij het ontstaan van de ziekte. Deze mutaties bevinden zich vaak in genen betrokken bij eiwitopruimingssystemen. De meestvoorkomende mutaties die het risico op de ziekte van Parkinson verhogen komen voor in het GBA gen, hetgeen codeert voor het lysosomale enzym glucocerebrosidase. Hoe deze verstoringen in enzymen betrokken bij eiwitafbraak samenhangen met aSyn in de ziekte van Parkinson is nog grotendeels onbekend.
Het doel van dit proefschrift is om door middel van onderzoek in hersenen van donoren met de ziekte van Parkinson en gerelateerde aandoeningen meer te weten te komen over:
1. Het voorkomen van vermeende pathologische gemodificeerde eiwitvarianten (CTT en Ser129-p) van aSyn in de hersenen van patiënten met de ziekte van Parkinson;
2. Veranderingen in het autofagie-lysosomale eiwitopruimingssysteem in de ziekte van Parkinson en de relatie hiervan met de aanwezigheid van mutaties in het GBA gen.

De verschillende studies in mijn proefschrift bevestigen dat CTT en Ser129-p aSyn een belangrijke rol spelen in de pathologie van de ziekte van Parkinson en gerelateerde aandoeningen. Onze resultaten toonden verschillen aan in hun biochemische manifestatie alswel in hun (sub)cellulaire voorkomen in hersenweefsel. Daarnaast brengen de resultaten van dit proefschrift aSyn pathologie in nauw verband met andere cellulaire processen, zoals falende eiwitopruiming. Wij vonden verschillende aanwijzingen voor verstoring van het lysosomale-autofagie systeem in de ziekte van Parkinson - zowel in GBA-gerelateerde als -ongerelateerde vormen - die gerelateerd waren aan aSyn pathologie. Daarnaast hypothetiseren wij op basis van onze microscopische bevindingen dat aSyn georkestreerd voorkomt in LBs door zijn interacties met structuurbrengende eiwitten. Deze resultaten onderstrepen dat aSyn pathologie en inclusievorming in de ziekte van Parkinson niet op zichzelf staande processen zijn, maar onderdeel zijn van de complexe cellulaire context waarin deze zich afspeelt.
De combinatie van verschillende technieken en perspectieven toegepast op hersenenweefsel gedoneerd door patiënten in dit proefschrift heeft onze kennis over enkele belangrijke eiwitten binnen de pathologie van de ziekte van Parkinson en gerelateerde aandoeningen vergroot en tot nieuwe hypothesen geleid. Om deze hypothesen te testen en zodoende meer inzichten te krijgen in elkaar opvolgende stappen die leiden tot de pathologie die wordt waargenomen in hersenen met de ziekte van Parkinson, is het nu cruciaal om onze bevindingen in de humane hersenen te vertalen naar experimentele cel- en diermodellen voor de ziekte van Parkinson. Een beter begrip en de hieropvolgende manipulatie van vroege pathologische processen in de ziekte van Parkinson zal hopelijk leiden tot de zo verlangde therapeutische mogelijkheden om deze snelgroeiende en desastreuze ziekte effectief te behandelen.