Abstract
| Original language | English |
|---|---|
| Article number | e1003449 |
| Pages (from-to) | e1003449 |
| Journal | PLOS Genetics |
| Volume | 9 |
| Issue number | 4 |
| DOIs | |
| Publication status | Published - 2013 |
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In: PLOS Genetics, Vol. 9, No. 4, e1003449, 2013, p. e1003449.
Research output: Contribution to journal › Article › Academic › peer-review
TY - JOUR
T1 - All SNPs Are Not Created Equal: Genome-Wide Association Studies Reveal a Consistent Pattern of Enrichment among Functionally Annotated SNPs
AU - Schork, Andrew J.
AU - Thompson, Wesley K.
AU - Pham, Phillip
AU - Torkamani, Ali
AU - Roddey, J. Cooper
AU - Sullivan, Patrick F.
AU - Kelsoe, John R.
AU - O'Donovan, Michael C.
AU - Furberg, Helena
AU - Schork, Nicholas J.
AU - Andreassen, Ole A.
AU - Dale, Anders M.
AU - AUTHOR GROUP
AU - Absher, Devin
AU - Agudo, Antonio
AU - Almgren, Peter
AU - Ardissino, Diego
AU - Assimes, Themistocles L.
AU - Bandinelli, Stephania
AU - Barzan, Luigi
AU - Bencko, Vladimir
AU - Benhamou, Simone
AU - Benjamin, Emelia J.
AU - Bernardinelli, Luisa
AU - Bis, Joshua
AU - Boehnke, Michael
AU - Boerwinkle, Eric
AU - Boomsma, Dorret I.
AU - Brennan, Paul
AU - Canova, Cristina
AU - Castellsagué, Xavier
AU - Chanock, Stephen
AU - Chasman, Daniel
AU - Conway, David I.
AU - Dackor, Jennifer
AU - de Geus, Eco J. C.
AU - Duan, Jubao
AU - Elosua, Roberto
AU - Everett, Brendan
AU - Fabianova, Eleonora
AU - Ferrucci, Luigi
AU - Foretova, Lenka
AU - Fortmann, Stephen P.
AU - Franceschini, Nora
AU - Frayling, Timothy
AU - Furberg, Curt
AU - Gejman, Pablo V.
AU - Groop, Leif
AU - Gu, Fangyi
AU - de Haan, Lieuwe
AU - Linszen, Don H.
AU - Guralnik, J.
AU - Hankinson, S.E.
AU - Haritunians, T.
AU - Healy, C.
AU - Hofman, A.
AU - Holcátová, I.
AU - Hunter, D.J.
AU - Hwang, S.J.
AU - Ioannidis, J.P.A.
AU - Iribarren, C.
AU - Jackson, A.U.
AU - Janout, V.
AU - Kaprio, J.
AU - Kim, Y.
AU - Kjaerheim, K.
AU - Knowles, J.W.
AU - Kraft, P.
AU - Ladenvall, C.
AU - Lagiou, P.
AU - Lanthrop, M.
AU - Lerman, C.
AU - Levinson, D.F.
AU - Levy, D.
AU - Li, M.D.
AU - Lin, D.Y.
AU - Lips, E.H.
AU - Lissowska, J.
AU - Lowry, R.B.
AU - Lucas, G.
AU - Macfarlane, T.V.
AU - Maes, H.H.M.
AU - Mannucci, P.M.
AU - Mates, D.
AU - Mauri, F.
AU - McGovern, J.A.
AU - McKay, J.D.
AU - McKnight, B.
AU - Melander, O.
AU - Merlini, P.A.
AU - Milaneschi, Y.
AU - Mohlke, K.L.
AU - O'Donnell, C.J.
AU - Pare, G.
AU - Penninx, B.W.J.H.
AU - Perry, J.R.B.
AU - Posthuma, D.
AU - Preis, S.R.
AU - Psaty, B.
AU - Quertermous, T.
AU - Ramachandran, V.S.
AU - Richiardi, L.
AU - Ridker, P.M.
AU - Rose, J.
AU - Rudnai, P.
AU - Salomaa, V.
AU - Sanders, A.R.
AU - Schwartz, S.M.
AU - Shi, J.
AU - Smit, J.H.
AU - Stringham, H.M.
AU - Szeszenia-Dabrowska, N.
AU - Tanaka, T.
AU - Taylor, K.
AU - Thacker, E.E.
AU - Thornton, L.
AU - Tiemeier, H.
AU - Tuomilehto, J.
AU - Uitterlinden, A.G.
AU - van Duijn, C.M.
AU - Vink, J.M.
AU - Vogelzangs, N.
AU - Voight, B.F.
AU - Walter, S.
AU - Willemsen, G.
AU - Zaridze, D.
AU - Znaor, A.
AU - Akil, H.
AU - Anjorin, A.
AU - Backlund, L.
AU - Badner, J.A.
AU - Barchas, J.D.
AU - Barrett, T.
AU - Bass, N.
AU - Bauer, M.
AU - Bellivier, F.
AU - Bergen, S.E.
AU - Berrettini, W.
AU - Blackwood, D.
AU - Bloss, C.S.
AU - Breen, G.
AU - Breuer, R.
AU - Bunner, W.E.
AU - Burmeister, M.
AU - Byerley, W. F.
AU - Caesar, S.
AU - Chambert, K.
AU - Cichon, S.
AU - St Clair, D.
AU - Collier, D.A.
AU - Corvin, A.
AU - Coryell, W.H.
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AU - Day, R.
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AU - Djurovic, S.
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AU - Edenberg, H.J.
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AU - Etain, B.
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AU - Ferreira, M.A.
AU - Ferrier, I.
AU - Flickinger, M.
AU - Foroud, T.
AU - Frank, J.
AU - Fraser, C.
AU - Frisén, L.
AU - Gershon, E.S.
AU - Gill, M.
AU - Gordon-Smith, K.
AU - Green, E.K.
AU - Greenwood, T.A.
AU - Grozeva, D.
AU - Guan, W.
AU - Gurling, H.
AU - Gustafsson, O.
AU - Hamshere, M.L.
AU - Hautzinger, M.
AU - Herms, S.
AU - Hipolito, M.
AU - Holmans, P.A.
AU - Hultman, C. M.
AU - Jamain, S.
AU - Jones, E.G.
AU - Jones, I.
AU - Jones, L.
AU - Kandaswamy, R.
AU - Kennedy, J.L.
AU - Kirov, G. K.
AU - Koller, D.L.
AU - Kwan, P.
AU - Landén, M.
AU - Langstrom, N.
AU - Lathrop, M.
AU - Lawrence, J.
AU - Lawson, W.B.
AU - Leboyer, M.
AU - Lee, P.H.
AU - Li, J.
AU - Lichtenstein, P.
AU - Lin, D.
AU - Liu, C.
AU - Lohoff, F.W.
AU - Lucae, S.
AU - Mahon, P.B.
AU - Maier, W.
AU - Martin, N.G.
AU - Mattheisen, M.
AU - Matthews, K.
AU - Mattingsdal, M.
AU - McGhee, K.A.
AU - McGuffin, P.
AU - McInnis, M.G.
AU - McIntosh, A.
AU - McKinney, R.
AU - McLean, A.W.
AU - McMahon, F.J.
AU - McQuillin, A.
AU - Meier, S.
AU - Melle, I.
AU - Meng, F.
AU - Mitchell, P.B.
AU - Montgomery, G.W.
AU - Moran, J.
AU - Morken, G.
AU - Morris, D.W.
AU - Moskvina, V.
AU - Muglia, P.
AU - Mühleisen, T.W.
AU - Muir, W.J.
AU - Müller-Myhsok, B.
AU - Myers, R.M.
AU - Nievergelt, C.M.
AU - Nikolov, I.
AU - Nimgaonkar, V.L.
AU - Nöthen, M.M.
AU - Nurnberger, J.I.
AU - Nwulia, E.A.
AU - O'Dushlaine, C.
AU - Osby, U.
AU - Óskarsson, H.
AU - Owen, M.J.
AU - Petursson, H.
AU - Pickard, B.S.
AU - Porgeirsson, P.
AU - Potash, J.B.
AU - Propping, P.
AU - Purcell, S.M.
AU - Quinn, E.
AU - Raychaudhuri, S.
AU - Rice, J.
AU - Rietschel, M.
AU - Ruderfer, D.
AU - Schalling, M.
AU - Schatzberg, A.F.
AU - Scheftner, W.A.
AU - Schofield, P.R.
AU - Schulze, T.G.
AU - Schumacher, J.
AU - Schwarz, M.M.
AU - Scolnick, E.
AU - Scott, L.J.
AU - Shilling, P.D.
AU - Sigurdsson, E.
AU - Sklar, P.
AU - Smith, E.N.
AU - Stefansson, H.
AU - Stefansson, K.
AU - Steffens, M
AU - Steinberg, S.
AU - Strauss, J.
AU - Strohmaier, J.
AU - Szelinger, S.
AU - Thompson, R.C.
AU - Tozzi, F.
AU - Treutlein, J.
AU - Vincent, J.B.
AU - Watson, S.J.
AU - Wienker, T.F.
AU - Williamson, R.
AU - Witt, S.H.
AU - Wright, A.
AU - Xu, W.
AU - Young, A.H.
AU - Zandi, P.P.
AU - Zhang, P.
AU - Zöllner, S.
AU - Agartz, I.
AU - Albus, M.
AU - Alexander, M.
AU - Amdur, R. L.
AU - Amin, F.
AU - Bitter, I.
AU - Black, D.W.
AU - Børglum, A.D.
AU - Brown, M.A.
AU - Bruggeman, R.
AU - Buccola, N.G.
AU - Cahn, W.
AU - Cantor, R.M.
AU - Carr, V.J.
AU - Catts, S. V.
AU - Choudhury, K.
AU - Cloninger, C. R.
AU - Cormican, P.
AU - Danoy, P. A.
AU - Datta, S.
AU - DeHert, M.
AU - Demontis, D.
AU - Dikeos, D.
AU - Donnelly, P.
AU - Donohoe, G.
AU - Duong, L.
AU - Dwyer, S.
AU - Fanous, A.
AU - Fink-Jensen, A.
AU - Freedman, R.
AU - Freimer, N.B.
AU - Friedl, M.
AU - Georgieva, L.
AU - Giegling, I.
AU - Glenthoj, B.
AU - Godard, S.
AU - Golimbet, V.
AU - Hansen, M.
AU - Hansen, T.
AU - Hartmann, A.M.
AU - Henskens, F. A.
AU - Hougaard, D. M.
AU - Ingason, A.
AU - Jablensky, A. V.
AU - Jakobsen, K.D.
AU - Jay, M.
AU - Jönsson, E.G.
AU - Jürgens, G.
AU - Kahn, R.S.
AU - Keller, M.C.
AU - Kendler, K.S.
AU - Kenis, G.
AU - Kenny, E.
AU - Konnerth, H.
AU - Konte, B.
AU - Krabbendam, L.
AU - Krasucki, R.
AU - Lasseter, V. K.
AU - Laurent, C.
AU - Lencz, T.
AU - Lerer, F. B.
AU - Liang, K. Y.
AU - Lieberman, J. A.
AU - Lönnqvist, J.
AU - Loughland, C. M.
AU - Maclean, A. W.
AU - Maher, B.S.
AU - Malhotra, A.K.
AU - Mallet, J.
AU - Malloy, P.
AU - McGrath, J. J.
AU - McLean, D. E.
AU - Michie, P. T.
AU - Milanova, V.
AU - Mors, O.
AU - Mortensen, P.B.
AU - Mowry, B. J.
AU - Myin-Germeys, I.
AU - Neale, B.
AU - Nertney, D. A.
AU - Nestadt, G.
AU - Nielsen, J.
AU - Nordentoft, M.
AU - Norton, N.
AU - O'Neill, F.
AU - Olincy, A.
AU - Olsen, L.
AU - Ophoff, R.A.
AU - Orntoft, T. F.
AU - van Os, J.
AU - Pantelis, C.
AU - Papadimitriou, G.
AU - Pato, C.N.
AU - Peltonen, L.
AU - Pickard, B.
AU - Pietilainen, O.P.
AU - Pimm, J.
AU - Pulver, A. E.
AU - Puri, V.
AU - Quested, D.
AU - Rasmussen, H.B.
AU - Rethelyi, J.M.
AU - Ribble, R.
AU - Riley, B.P.
AU - Rossin, L.
AU - Ruggeri, M.
AU - Rujescu, D.
AU - Schall, U.
AU - Schwab, S. G.
AU - Scott, R.J.
AU - Silverman, J.M.
AU - Spencer, C. C.
AU - Strange, A.
AU - Strengman, E.
AU - Stroup, T.S.
AU - Suvisaari, J.
AU - Terenius, L.
AU - Thirumalai, S.
AU - Timm, S.
AU - Toncheva, D.
AU - Tosato, S.
AU - van den Oord, E.J.
AU - Veldink, J.
AU - Visscher, P.M.
AU - Walsh, D.
AU - Wang, A. G.
AU - Werge, T.
AU - Wiersma, D.
AU - Wildenauer, D. B.
AU - Williams, H.J.
AU - Williams, N.M.
AU - van Winkel, R.
AU - Wormley, B.
AU - Zammit, S.
PY - 2013
Y1 - 2013
N2 - Recent results indicate that genome-wide association studies (GWAS) have the potential to explain much of the heritability of common complex phenotypes, but methods are lacking to reliably identify the remaining associated single nucleotide polymorphisms (SNPs). We applied stratified False Discovery Rate (sFDR) methods to leverage genic enrichment in GWAS summary statistics data to uncover new loci likely to replicate in independent samples. Specifically, we use linkage disequilibrium-weighted annotations for each SNP in combination with nominal p-values to estimate the True Discovery Rate (TDR = 1-FDR) for strata determined by different genic categories. We show a consistent pattern of enrichment of polygenic effects in specific annotation categories across diverse phenotypes, with the greatest enrichment for SNPs tagging regulatory and coding genic elements, little enrichment in introns, and negative enrichment for intergenic SNPs. Stratified enrichment directly leads to increased TDR for a given p-value, mirrored by increased replication rates in independent samples. We show this in independent Crohn's disease GWAS, where we find a hundredfold variation in replication rate across genic categories. Applying a well-established sFDR methodology we demonstrate the utility of stratification for improving power of GWAS in complex phenotypes, with increased rejection rates from 20% in height to 300% in schizophrenia with traditional FDR and sFDR both fixed at 0.05. Our analyses demonstrate an inherent stratification among GWAS SNPs with important conceptual implications that can be leveraged by statistical methods to improve the discovery of loci
AB - Recent results indicate that genome-wide association studies (GWAS) have the potential to explain much of the heritability of common complex phenotypes, but methods are lacking to reliably identify the remaining associated single nucleotide polymorphisms (SNPs). We applied stratified False Discovery Rate (sFDR) methods to leverage genic enrichment in GWAS summary statistics data to uncover new loci likely to replicate in independent samples. Specifically, we use linkage disequilibrium-weighted annotations for each SNP in combination with nominal p-values to estimate the True Discovery Rate (TDR = 1-FDR) for strata determined by different genic categories. We show a consistent pattern of enrichment of polygenic effects in specific annotation categories across diverse phenotypes, with the greatest enrichment for SNPs tagging regulatory and coding genic elements, little enrichment in introns, and negative enrichment for intergenic SNPs. Stratified enrichment directly leads to increased TDR for a given p-value, mirrored by increased replication rates in independent samples. We show this in independent Crohn's disease GWAS, where we find a hundredfold variation in replication rate across genic categories. Applying a well-established sFDR methodology we demonstrate the utility of stratification for improving power of GWAS in complex phenotypes, with increased rejection rates from 20% in height to 300% in schizophrenia with traditional FDR and sFDR both fixed at 0.05. Our analyses demonstrate an inherent stratification among GWAS SNPs with important conceptual implications that can be leveraged by statistical methods to improve the discovery of loci
U2 - https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1003449
DO - https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1003449
M3 - Article
C2 - 23637621
SN - 1553-7390
VL - 9
SP - e1003449
JO - PLoS Genetics
JF - PLoS Genetics
IS - 4
M1 - e1003449
ER -